Mister Vertigo racconta la travagliata vita di Walter Claireborne Rawley. Il protagonista, orfano giovanissimo, si affida agli insegnamenti di uno strano maestro, il Maestro Yehudi, che gli insegna a volare. I due decidono di attraversare in lungo e in largo gli Stati Uniti per poter guadagnare quanto più possibile dalle performance di Walter. Tutto sembra filare liscio, fino a quando con l'arrivo dell'età adolescenziale, Walter perde il suo potere e viene così meno la primaria fonte di sostentamento di cui godono entrambi.

Da questo momento in poi il romanzo narra le difficile prove che Walter deve affrontare nell'America degli anni Venti: il Ku Klux Klan, un tentativo di avvelenamento, la perdita del denaro, ma anche soldi ritrovati. Sembra un mondo fantastico e inverosimile, ma in realtà è più reale e vicino di quanto pensiamo…