Lorenzo Mattotti vive e lavora a Parigi. Esordisce alla fine degli anni Settanta come autore di fumetti e nei primi anni Ottanta fonda con altri disegnatori il gruppo Valvoline. Nel 1984 realizza Fuochi, che, accolto come un evento nel mondo del fumetto, vincerà importanti premi internazionali. Con Incidenti , Signor Spartaco, Doctor Nefasto, L'uomo alla finestra e molti altri libri fino a Stigmate edito in Italia da Einaudi, il lavoro di Mattotti si è evoluto secondo una costante di grande coerenza, ma nel segno eclettico di chi sceglie sempre di provarsi nel nuovo.
Oggi i suoi libri sono tradotti in tutto il mondo. Pubblica su quotidiani e riviste come The New Yorker, Le Monde, Das Magazin, Suddeutsche Zeitung, Nouvel Observateur, Corriere della Sera e Repubblica. Per la moda, ha interpretato i modelli dei più noti stilisti sulla rivista Vanity. Per l'infanzia illustra vari libri tra cui Pinocchio e Eugenio che vince nel 1993 il Grand Prix di Bratislava, uno dei massimi riconoscimenti nell'editoria per ragazzi. Numerose le sue esposizioni personali tra le quali l'antologica al Palazzo delle Esposizioni di Roma, al FransHals museum di Haarlem ai Musei di Porta Romana . Tra le ultime pubblicazioni: Il rumore della brina, Jekyll & Hyde per Einaudi e Angkor - Carnet de voyage e I Manifesti di Mattotti edito da Nuages.
Realizza manifesti, copertine, campagne pubblicitarie ed è suo il manifesto di Cannes 2000 e i manifesti per l'Estate Romana. Ha  collaborato al film Eros di Wong Kar way - Soderbergh e Antonioni curando i segmenti di presentazione di ogni episodio.
Inoltre illustra L'inferno di Dante per Nuages.