Nato a Salinas in California, il 27 febbraio 1902. Dopo gli studi primari e prima di iscriversi all'università di Stanford per frequentare i corsi di biologia, lavora per un anno come aiuto chimico presso uno zuccherificio. Durante l'università scrive novelle e poemi satirici per alcuni periodici locali: nel 1925 lascia la facoltà senza aver dato esami. Senza laurea, esercita i mestieri più umili e disparati: vive per qualche tempo di pesca sulle rive della Monterey Bay. Nel 1926 parte per New York, dove fa, tra l'altro, il giornalista. Presto torna in California e, dopo un breve periodo passato nella Sierra Nevada fra la stesura del suo primo romanzo, e la professione di amministratore, si stabilisce a Pacific Grove. Nel 1939, con il romanzo Furore, vince il Premio Pulitzer.

Durante la Seconda Guerra Mondiale decide di andare in Europa e in Africa come corrispondente di guerra per il giornale New Herald Tribune. Tornato in America, alterna la sua attività di scrittore con una serie di lunghi viaggi nei paesi più lontani, tra cui quello del 1960, attraverso gli Stati Uniti, a bordo di una roulotte e con la sola compagnia di un cane barboncino. Durante questo viaggio si sente spinto da un fortissimo desiderio di ristabilire un contatto più vivo con il vecchio mondo, soprattutto con la gente dei piccoli paesi di provincia e delle fattorie di campagna.

Nel 1962 gli viene conferito il Premio Nobel per la Letteratura, ma ormai stanco non riesce, nel corso degli anni successivi, a far riaffiorare in lui l'entusiasmo per la scrittura. La società americana, profondamente cambiata, aveva perduto i caratteri della "frontiera" e stava avviandosi verso valori e modelli di comportamento massificati e consumistici.

Colpito da un attacco cardiaco, muore a New York il 20 dicembre 1968.