Inizia a lavorare come sceneggiatore per DC e Marvels nel 1982, quando ha solo vent'anni. Nei successivi dieci rimane comunque in ombra, firmando piccole serie. Nel 1993 arriva il successo, in coppia con un altro giovane pressoché sconosciuto, Alex Ross, con Marvels, che narra la storia del Marvel Universe attraverso gli occhi del fotoreporter Phil Sheldon, dalla Seconda Guerra Mondiale alla drammatica morte di Gwen Stacy.
L'opera è un capolavoro assoluto: l'inedito sguardo dell'uomo comune nei confronti di queste cosiddette “meraviglie”, reso alla perfezione dagli acquerelli di Ross, vale il premio Eisner e la consacrazione dei due autori; Busiek passa così da una condizione di assoluto anonimato all'essere considerato una delle migliori e più richieste penne dell'intero comicdom statunitense.
La seconda fase della sua carriera è costellata di successi: dallo splendido Astro City al classicissimo Untold Tales of Spider-Man, dal controverso Thunderbolts al rinnovato Iron Man. Il salto di qualità per quanto riguarda il fumetto seriale Busiek lo compie però prendendo in mano le redini di Avengers, testata che riporta da subito ai fasti d'un tempo.